Причины гемолитико-уремического синдрома – лечение, прогноз

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет собой группу заболеваний крови, характеризующихся низким уровнем эритроцитов, острой почечной недостаточностью, низким уровнем тромбоцитов.

Первоначальные симптомы включают кровавую диарею, лихорадку, рвоту, слабость. Проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов возникают тогда, когда диарея улучшается.  Хотя дети болеют чаще, у взрослых худшие результаты. Осложнения – неврологические проблемы, сердечная недостаточность.

Большинство случаев возникает после инфекционной диареи из-за специфического типа кишечной палочки, называемого O157: H7. Другие причины – S. pneumoniae, Shigella, Salmonella, некоторые лекарства. Основной механизм включает производство токсина шига бактериями.

Атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS) обусловлен генетической мутацией и представлен по-разному. Оба вызывают широко распространенное воспаление, множественные сгустки крови в мелких кровеносных сосудах, состояние, известное как тромботическая микроангиопатия.

Лечение – поддерживающий уход, диализ, стероиды, переливание крови, плазмаферез. Менее 5% людей с расстройством умирают. Из оставшихся до 25% имеют постоянные проблемы с почками. ГУС впервые был определен как синдром в 1955 году.

Признаки и симптомы

После употребления загрязненной пищи первые симптомы инфекции появляются через 1–10 дней, обычно через 3–4. Ранние симптомы:

• диарея (которая часто кровоточит);
• спазмы желудка;
• умеренная лихорадка;
• рвота, которая приводит к обезвоживанию и уменьшению мочи.

ГУС обычно развивается через 5–10 дней после появления первых симптомов, но может проявиться до 3 недель, когда понос улучшается. Сопутствующие симптомы и признаки:

• летаргия;
• снижение мочеиспускания;
• кровь в моче; почечная недостаточность;
• низкий уровень тромбоцитов, (которые необходимы для свертывания крови);
• разрушение эритроцитов (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Высокое кровяное давление, желтуха (желтый оттенок кожи, белов глаз), судороги, кровотечение также могут возникнуть. В некоторых случаях наблюдаются значительные неврологические изменения.

Обычно проявляются симптомы тромботической микроангиопатии (ТМА), которые включают боль в животе, низкое количество тромбоцитов, повышенную лактатдегидрогеназу ЛДГ, химическое вещество, высвобождаемое из поврежденных клеток, поэтому является маркером клеточных повреждений) снижение гаптоглобина (свидетельствует о расщеплении эритроцитов) анемия (низкое количество эритроцитов), шистоциты (поврежденные эритроциты), повышение креатинина (продукт белковых отходов) порождается метаболизмом мышц и устраняется почками, протеинурия (указывает на повреждение почек), спутанность сознания, усталость, отек, тошнота / рвота, диарея.

Кроме того, появляются внезапные системные признаки, такие как острая почечная недостаточность, гипертония (высокое кровяное давление), инфаркт миокарда (инфаркт), инсульт, легочные осложнения, панкреатит (воспаление поджелудочной железы), некроз печени (гибель клеток или тканей печени), энцефалопатия (дисфункция головного мозга), судороги, кома.

Отказ неврологических, сердечных, почечных, желудочно-кишечных (ЖКТ) органов, смерть могут произойти непредсказуемо в любое время, очень быстро, либо после длительного прогрессирования симптоматического или бессимптомного заболевания.

Мнение врача:

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) – это серьезное заболевание, которое может возникнуть в результате инфекции кишечника, особенно у детей. Врачи отмечают, что основные причины ГУС – это воздействие токсинов на почки и красные кровяные клетки. Лечение этого синдрома включает в себя поддержание функции почек, контроль артериального давления и заместительную терапию. Прогноз зависит от тяжести состояния пациента и своевременности начала лечения. Раннее обращение за медицинской помощью и комплексное лечение способствуют более благоприятному исходу.

Причина

Типичный

Возникает после приема штамма бактерий, экспрессирующих токсин шига, таких как энтерогеморрагическая кишечная палочка (EHEC), из которых E. coli O157: H7 является наиболее распространенным серотипом.

Атипичный ГУС

Атипичный Гемолитико-уремический синдром (aHUS) представляет 5–10% случаев. Обусловлен одной или несколькими генетическими мутациями, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию комплемента.

Приводит к повреждению эндотелиальных клеток активации тромбоцитов и лейкоцитов, и к системному ТМА, что проявляется в снижении количества тромбоцитов, гемолизе (разрушении эритроцитов), повреждении нескольких органов и смерти.

Ранние признаки системной комплемент-опосредованной ТМА включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150000 или снижение по сравнению с исходным уровнем не менее чем на 25%), доказательства микроангиопатического гемолиза, который характеризуется повышенными уровнями ЛДГ, снижением гаптоглобина, снижением гемоглобина (кислородсодержащего компонента крови), наличием шистоцитов.

Несмотря на использование поддерживающей терапии, примерно 33–40% пациентов умрут или будут иметь терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН) с первым клиническим проявлением aHUS.  65% пациентов умрут, потребуют диализа или будут иметь постоянное повреждение почек в течение первого года после постановки диагноза, несмотря на обмен плазмы или терапию инфузией плазмы (PE / PI).

Пациенты, которые выживают с присутствующими симптомами aHUS, переносят хроническое тромботическое и воспалительное состояние, подвергаются пожизненному повышенному риску внезапного свертывания крови, почечной недостаточности, других тяжелых осложнений, преждевременной смерти.

Варианты лечения aHUS ограничены плазмообменной терапией или терапией плазменной инфузией (PE / PI), которая несет значительные риски и не доказана эффективностью в контролируемых исследованиях. Людям с ВГС и ТПН также приходилось проходить диализ на протяжении всей жизни, который имеет 5-летнюю выживаемость 34–38%.

Опыт других людей

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) вызывает серьезные осложнения и требует немедленного лечения. Люди, столкнувшиеся с этим заболеванием, отмечают важность своевременной медицинской помощи и комплексного подхода к лечению. Прогноз зависит от степени повреждения почек и других органов, поэтому раннее выявление синдрома и назначение соответствующей терапии играют решающую роль. Пациенты подчеркивают, что важно следовать рекомендациям врачей и регулярно проходить обследования для контроля состояния здоровья.

Патогенез

Гемолитико-уремический синдром – одна из тромботических микроангиопатий. Категория заболеваний, которая включает STEC-HUS, aHUS и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP). STEC-HUS возникает после проглатывания штамма бактерий, экспрессирующих токсин шига, обычно типа E.coli, который экспрессирует веротоксин (называемый шигаподобным токсином).

Кишечная палочка может продуцировать токсины Сига stx1 или stx2, причем последние более опасны. Комбинация обоих токсинов в определенных соотношениях обычно связана с ГУС. Эти Шига-токсины связывают рецепторы GB3, глоботриаозилцерамид, которые присутствуют в почечной ткани больше, чем любой другой, обнаруживаются в нейронах центральной нервной системы, других тканях.

У детей больше рецепторов GB3, чем у взрослых, поэтому дети более восприимчивы. Крупный рогатый скот, свиньи, олени, другие млекопитающие не имеют рецепторов GB3, но могут быть бессимптомными переносчиками бактерий, производящих токсин шига.

Некоторые люди также могут быть бессимптомными носителями.

Как только бактерии колонизируются, обычно следует диарея, переходящая в кровавую, геморрагический колит. STEC-HUS предшествует продром диареи, которая бывает кровянистой. Вызвана шигоподобными токсино-продуцирующими бактериями, такими как энтерогеморрагическая кишечная палочка (EHEC), из которых E. coliO157: H7 является наиболее распространенным серотипом.

Другие серотипы также вызывают заболевание и могут стать новыми причинами STEC-HUS, как это произошло с E. coli O104: H4, которая вызвала эпидемию 2011 года в Германии.

Шига-токсины

Типичная патофизиология включает связывание шига-токсина с рецептором глоботриаозилцерамида (Gb3; накапливается при болезни Фабри) на поверхности гломерулярного эндотелия. Действие включает каскад сигнальных событий, ведущих к апоптозу и связыванию лейкоцитов с эндотелиальными клетками.

Активированные Шига-токсином эндотелиальные клетки затем становятся тромбогенными (продуцирующими сгусток) по механизму, который не до конца понятен. Показано, что индуцируют высвобождение цитокинов и хемокинов, которые участвуют в активации тромбоцитов.

Кроме того, связывающее действие шига-токсина инактивирует металлопротеиназу, называемую ADAMTS13, дефицит которой вызывает TTP. Как только ADAMTS13 отключена, образуются мультимеры фактора фон Виллебранда (vWF), которые вызывают образование микротромбов.

Через механизм, известный как имикроангиопатический гемолиз, растущие тромбы, помещенные в мелкие сосуды, разрушают эритроциты. Когда они протискиваются через суженные кровеносные сосуды, образуются шистоциты или фрагменты срезанных эритроцитов. Наличие шистоцитов является ключевым открытием, которое помогает диагностировать ГУС. Как правило, этот гемолиз приводит к уровню гемоглобина менее 80 г / л.

Шига-токсин напрямую активирует альтернативный путь комплемента. Вызывает опосредованную комплементом активацию тромбоцитов, лейкоцитов, эндотелиальных клеток, что приводит к системному гемолизу, воспалению и тромбозу.

Осложнения

Тяжелые клинические осложнения зарегистрированы у пациентов от 2 недель до более чем 44 дней после презентации STEC-HUS, с улучшениями клинического состояния, выходящими за пределы этого периода времени. Активация комплемента сохраняется за пределами острого клинического проявления не менее 4 месяцев.

Приводит к легкой или умеренной тромбоцитопении с количеством тромбоцитов менее 60000 на микролитр. Как и при сопутствующем состоянии ТТП, снижение кровотока через суженные кровеносные сосуды микроциркуляторного русла приводит к уменьшению кровотока в жизненно важных органах, может развиться ишемия.

Уязвимые органы

Почки, центральная нервная система (головной, спинной мозг) являются частями тела, наиболее критически зависимыми от высокого кровотока, наиболее вероятными пораженными органами. Почки более серьезно поражаются при гемолитико-уремическом синдроме, а центральная нервная система поражается реже.

В отличие от типичной диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, наблюдаемой с другими причинами сепсиса и иногда с запущенным раком, факторы коагуляции не потребляются при ГУС (или ТТП), скрининге коагуляции, уровне фибриногена и анализах для продуктов распада фибрина, таких как «D-димеры», как правило, нормальные, несмотря на низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения).

ГУС встречается после 3–7% любых спорадических инфекций E. coli O157: H7 и примерно 20% эпидемических инфекций.  Дети и подростки обычно страдают. В целом почки могут иметь пятнистый или диффузный кортикальный некроз.

STEC-HUS чаще всего поражает младенцев и детей младшего возраста, встречается у взрослых. Наиболее распространенной формой передачи является прием недоваренного мяса, непастеризованных фруктов и соков, загрязненных продуктов, контакта с нехлорированной водой, передача от человека человеку в учреждениях дневного или длительного ухода.

Атипичная форма

В отличие от типичного, атипичный не следует за инфекцией. Считается, что является результатом одной или нескольких генетических мутаций, которые вызывают хроническую, неконтролируемую и чрезмерную активацию комплемента. Это приводит к активации тромбоцитов, повреждению эндотелиальных клеток, активации лейкоцитов.

Приводит к системной ТМА, которая проявляется в снижении количества тромбоцитов, гемолизе, повреждении нескольких органов, смерти. Ранние признаки системной комплемент-опосредованной ТМА включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150000 или снижение по сравнению с исходным уровнем как минимум на 25%), повышенными уровнями ЛДГ, снижением гаптоглобина, гемоглобина, наличием шистоцитов.

Диагностика

Сходство между HUS, aHUS и TTP делает необходимым дифференциальный диагноз. Все три из этих системных TMA-вызывающих заболеваний характеризуются тромбоцитопенией и микроангиопатическим гемолизом, плюс один или несколько из следующих:

• неврологические симптомы (спутанность сознания, церебральные судороги);
• почечная недостаточность (повышение уровня креатинина, снижение оценки скорости клубочковой фильтрации [рСКФ], аномальный анализ мочи);
• желудочно-кишечные (GI) симптомы (диарея, тошнота / рвота, боль в животе, гастроэнтерит).

Наличие диареи не исключает aHUS как причину TMA. 28% пациентов с наличием aHUS присутствуют с диареей или гастроэнтеритом. Первый диагноз aHUS часто ставится в контексте начальной, вызывающей комплемент инфекции, шига-токсин также участвует в качестве триггера, который идентифицирует пациентов с aHUS.

Кроме того, в одном исследовании мутации генов, кодирующих несколько комплементарных регуляторных белков, были обнаружены у 8 из 36 (22%) пациентов с диагнозом STEC-HUS. Диагностическое обследование поддерживает дифференциальную диагностику заболеваний, вызывающих ТМА.

Положительный тест Шига-токсин / EHEC подтверждает причину возникновения STEC-HUS, и тяжелого дефицита ADAMTS13 ( ≤5% от нормального уровня ADAMTS13) подтверждает диагноз TTP.

Профилактика

Эффект антибиотиков неясен.

Лечение

Лечение включает поддерживающий уход, диализ, стероиды, переливание крови, плазмаферез.

Экулизумаб используется для лечения атипичного гемолитического уремического синдрома, по состоянию на 2018 г. Нет данных, подтверждающих его использование при основных формах. Ученые пытаются понять, насколько полезно было бы иммунизировать людей или крупный рогатый скот.

Прогноз

Острая почечная недостаточность встречается у 55–70% людей с STEC-HUS, 70–85% восстанавливает функцию почек. У пациентов с ВГС плохие результаты, 50% прогрессируют до ТПН или необратимого повреждения головного мозга; 25% умирают во время острой фазы.

Однако при агрессивном лечении более 90% переживают острую фазу. У 9% может развиться ТПН. Примерно треть людей с гемолитико-уремическим синдромом имеют аномальную функцию почек много лет спустя, некоторым требуется длительный диализ.

Еще у 8% есть другие пожизненные осложнения, такие как высокое кровяное давление, судороги, слепота, паралич, последствия удаления части толстой кишки. Общая смертность составляет 5–15%. Для детей и пожилых людей прогноз хуже.

Эпидемиология

Страна с самой высокой заболеваемостью ГУС – Аргентина, играет ключевую роль в исследовании этого состояния.

Инфекции, вызванные HUS и кишечной палочкой, которые ее вызывают, с 1990-х годов стали источником большой негативной рекламы для FDA, мясной промышленности, ресторанов быстрого питания, особенно в связи с загрязнением, связанным с ресторанами Jack in the Box.

2006 год, в США случилась эпидемия вредной кишечной палочки из-за зараженного шпината. В июне 2009 года тесто для печенья Nestlé Toll House вызвало вспышку E. coli O157: H7, от которой заболели 70 человек в 30 штатах.

В мае 2011 года эпидемия кровавой диареи, вызванная E. coli O104: загрязненные H4 семена пажитника, поразила Германию. Отслеживание эпидемии выявило более 3800 случаев, при этом ГУС развивается более чем в 800 случаях, включая 36 смертельных. Почти 90% заражений были у взрослых.

Источники

• Cody, EM; Dixon, BP (February 2019). “Hemolytic Uremic Syndrome”. Pediatric Clinics of North America. doi:10.1016/j.pcl.2018.09.011. PMID 30454746.
• “Hemolytic uremic syndrome”. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Retrieved 21 November 2018.
• Salvadori, M; Bertoni, E (6 August 2013). “Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations”. World Journal of Nephrology. doi:10.5527/wjn.v2.i3.56. PMC 3832913. PMID 24255888.
• Ferri, Fred F. (2010). Ferri’s Differential Diagnosis E-Book: A Practical Guide to the Differential Diagnosis of Symptoms, Signs, and Clinical Disorders. Elsevier Health Sciences. p. 219. ISBN 978-0323081634.
• Noris, M; Remuzzi, G (2009). “Atypical hemolytic-uremic syndrome”. N Engl J Med. doi:10.1056/NEJMra0902814. PMID 19846853.

Частые вопросы

Каковы основные причины возникновения гемолитико-уремического синдрома?

Гемолитико-уремический синдром может возникнуть в результате инфекции кишечника, особенно вызванной бактерией Escherichia coli, а также вследствие приема определенных лекарств, аутоиммунных нарушений или генетических предрасположенностей.

Каковы методы лечения гемолитико-уремического синдрома?

Лечение гемолитико-уремического синдрома включает в себя поддержание жизненно важных функций органов, контроль артериального давления, поддержание уровня железа в крови, а также диетические ограничения. В некоторых случаях может потребоваться гемодиализ или трансплантация почки.

Каков прогноз при гемолитико-уремическом синдроме?

Прогноз зависит от многих факторов, включая возраст пациента, наличие осложнений, скорость начала лечения и эффективность проводимых мероприятий. В большинстве случаев дети имеют более благоприятный прогноз, чем взрослые, и своевременное начало лечения может существенно улучшить прогноз заболевания.

Полезные советы

СОВЕТ №1

При обнаружении симптомов гемолитико-уремического синдрома, немедленно обратитесь к врачу для получения профессиональной медицинской помощи.

СОВЕТ №2

Следуйте рекомендациям врача относительно лечения и режима питания, чтобы улучшить прогноз заболевания и уменьшить риск осложнений.

СОВЕТ №3

Избегайте употребления некоторых продуктов, таких как недостаточно прожаренное мясо, неочищенные овощи и некоторые молочные продукты, чтобы предотвратить возможное заражение бактерией E. coli, одной из причин гемолитико-уремического синдрома.