Симптомы и признаки синдрома Нунана у детей и взрослых

Синдром Нунан – это генетическое заболевание, которое обычно проявляется при рождении (врожденное). Расстройство характеризуется широким спектром симптомов и физических особенностей, которые сильно различаются по диапазону и степени тяжести.

У многих затронутых лиц аномалии включают характерный внешний вид лица; широкую или перепончатую шею; низкую линию волос; типичную деформацию грудной клетки, низкий рост.

Особенности

Характерными особенностями головной, лицевой (черепно-лицевой) области являются:

• широко расставленные глаза (окулярный гипертелоризм);
• складки кожи, покрывающие внутренние углы глаз (эпикантальные складки);
• опущенные верхние веки (птоз); маленькую челюсть (микрогнатия);
• подавленный корень носа;
• короткий нос с широким основанием;
• низкорасположенные уши (pinnae).

Присутствуют отличительные скелетные мальформации, такие как аномалии грудины, искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), наружное отклонение локтей (cubitus valgus).

У многих новорожденных с синдромом Нунана есть сердечные дефекты, такие как обструкция кровотока нижней правой камеры сердца в легкие (легочный клапанный стеноз), утолщение сердечной мышцы желудочка (гипертрофическая кардиомиопатия).

Дополнительные аномалии

• пороки развития сосудов крови и лимфы;
• плохую свертываемости крови, дефицита тромбоцитов;
• трудностей с обучением;
• умеренную интеллектуальную инвалидность;
• крипторхизм на первом году жизни у пораженных мужчин, другие симптомы.

Это аутосомно-доминантное генетическое расстройство, вызванное аномалиями (мутациями) более чем в восьми генах. Пять наиболее часто встречающихся:

PTPN11(50%),

SOS1(10-13%),

RAF1(5%),

RIT1(5%),

KRAS(менее 5%).

Меньшее число людей имеет мутацию в

NRAS, BRAF, MEK2, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2,

LZTR1. Нунаноподобные расстройства встречаются в связи с мутациями

SHOC2и

CBL.

Возрастные изменения

Лицевые особенности изменяются предсказуемо с возрастом. Лицо может выглядеть относительно грубым, треугольным по форме; шея удлиняется, становятся более выражены треугольные мышцы верхней части спины и плеч (трапеции).

В подростковом возрасте носовой мост тоньше и выше, с «ущипнутым» корнем и широким основанием, глаза кажутся менее заметными.

У взрослых характерные особенности включают:

• аномально высокий рост волос на лбу;
• морщинистую, необычно прозрачную кожу;
• необычно заметные складки между носом и губами (носогубные складки).

К тому же, лица с синдромом Нунана имеют тонкие волосы во время младенчества, которые становятся более курчавыми в подростковом возрасте. Многие имеют отличительные брови, которые выглядят сильно изогнутыми, «ромбовидными».

Новорожденные с расстройством достигают нормального веса при рождении. Однако у некоторых вес может быть увеличен из-за аномальных скоплений жидкости между слоями ткани под кожей (подкожный отек).

Например, опухоль задней части рук и верхней части ног (периферическая лимфедема) распространена у новорожденных с синдромом Нунана. Этот отек, поражающий пальцы, приводит к увеличению числа завитков на кончиках пальцев (аномальные дерматоглифы).

Отек вызван неправильным или поздним развитием лимфатических сосудов (врожденная лимфатическая дисплазия).

Некоторые дети испытывают проблемы с кормлением, не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью. Кроме того, обладают низким ростом относительно своего возраста, примерно 20% испытывают задержку созревания костей.

У большинства пораженных относительно нормальный темп роста до полового созревания; однако, рывок, который обычно наблюдается во время полового созревания, снижается или отсутствует.

Сердечно-сосудистая система

Приблизительно две трети младенцев имеют врожденные пороки сердца. Примерно в половине таких случаев у затронутых детей есть препятствие нормальному кровотоку из нижней правой камеры (желудочка) сердца в легкие (легочный стеноз). У пациентов с легочным стенозом сердце должно усердно работать, чтобы посылать кровь в легкие для оксигенации.

Симптомы, возникающие в результате легочного стеноза, различаются в зависимости от тяжести. В некоторых серьезных случаях сердце пострадавшего младенца начинает увеличиваться сразу после рождения (После начала дыхания новорожденного).

При таких случаях оно неспособно эффективно откачивать кровь (сердечная недостаточность) в легкие и по всему телу. Связанные симптомы включают синеватую кожу и слизистые оболочки (цианоз) из-за аномально низких уровней циркулирующего кислорода (гипоксия), одышку, отек живота, трудности с кормлением, другие проблемы.

Потенциально опасные для жизни осложнения возникают если не проведено соответствующее лечение. При менее тяжелых случаях легочного стеноза симптомы могут не проявиться до позднего детства. Признаки включают одышку, легкую утомляемость. Легочный стеноз может быть мягким, а симптомы не возникают.

• У примерно 30% детей присутствует аномальное открытие перегородки, которая делит две верхние камеры (предсердия) сердца (дефекты межпредсердной перегородки).
• Еще 20 процентов пациентов с врожденными пороками сердца имеют расширение (гипертрофию) перегородки, которая отделяет левый и правый желудочки (межжелудочковая перегородка), у некоторых – стенки левого желудочка (гипертрофическая кардиомиопатия).
• Реже присутствуют другие врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, артериальный прототип протока, дефект атриовентрикулярного канала).

Однако, у большинства людей с синдромом Нунана наблюдается только один сердечный дефект.

Дефекты межпредсердной перегородки встречаются примерно у 30% пациентов, которые имеют врожденные пороки сердца.

Осложнения

Многие дети с этим дефектом не имеют симптомов. Проявленные симптомы включают плохое увеличение веса, умеренные задержки роста, повышенную восприимчивость к повторным респираторным инфекциям (пневмонии), бактериальным инфекциям сердца (эндокардит).

В редких случаях тяжело пораженные дети испытывают одышку, легкую утомляемость при физической нагрузке, сердечную недостаточность, нерегулярные сердечные сокращения (аритмии).

Приблизительно 20 процентов детей имеют гипертрофическую кардиомиопатию. Ненормальное расширение (гипертрофия) влияет на локализованную область перегородки, разделяющей левый и правый желудочки (гипертрофия передней межжелудочковой перегородки).

Может быть затронута вся перегородка и стенка левого желудочка. Гипертрофическая кардиомиопатия приводит к снижению сердечного выброса.

Связанные симптомы включают усталость, короткие эпизоды обморока (синкопа) во время физических нагрузок или физических упражнений, сердечную недостаточность. Без соответствующего лечения приводят к опасным для жизни осложнениям, раннему летальному исходу (22% через 1 год).

Кровеносная, лимфатическая системы

У некоторых детей с синдромом Нунана появляются пороки развития кровеносных сосудов, такие как наличие аномальных проходов (фистул), связанных с артериями, снабжающими кровью сердечную мышцу (коронарные артерии). Коронарные артерии бывают расширенными (экстатическими) или изогнутыми по контуру.

Наблюдаются пороки развития лимфатических сосудов (врожденная лимфатическая дисплазия). Пороки развития лимфатической системы включают:

• недоразвитие (гипоплазия) каналов лимфатической ткани, через которые лимфа входит в сосуды;
• аномальное расширение лимфатических сосудов в легких (легочная лимфангиэктазия);
• расширение кишечных лимфатических сосудов (кишечная лимфангиоэктазия).

Кишечная лимфангиэктазия приводит к потере белка во время абсорбции в кишечнике (белковая потеря энтеропатии), аномально низким уровням лейкоцитов (лимфопении), неприятном запахе, избыточном количестве жира (стеаторея). В подростковом возрасте развивается отек нижних конечностей (лимфедема).

Внутриутробное развитие

В утробе младенцы имеют аномальное кистозное набухание под кожей в области шеи (кистозная гигрома). Кроме того, может быть больше амниотической жидкости вокруг ребенка, чем обычно (polyhydramnios).

Из-за развития мальформации лимфатической системы и связанной с ней обструкции нормального потока лимфы в кровоток, у затронутых детей наблюдается аномальное накопление лимфатической жидкости в тканях (лимфедема). В некоторых случаях отек влияет на ткани и полости по всему телу (гидрофобный плод).

Приблизительно от 20 до 33 процентов людей с синдромом Нунана имеют различные дефекты свертывания крови (недостатки фактора свертывания крови), низкий уровень циркулирующих тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), неправильную функцию тромбоцитов крови.

Эти недостатки включают низкий уровень фактора свертывания XI, XII, VIII. У некоторых может быть болезнь фон Виллебранда; унаследованное состояние, характеризующееся дефицитом фактора VIII коагуляции, длительные кровотечения, нарушение адгезии тромбоцитов.

Кроме того, в редких случаях моча пострадавших лиц имеет аномально «рыбный» запах (триметиламинурия), что связано с дисфункцией тромбоцитов.

Синдром Костелло

Редкое генетическое заболевание, характеризующееся:

• задержкой роста после рождения (послеродовой период);
• отличительный внешний вид лица;
• чрезмерная, свободная кожа на шее, ладонях рук, пальцах, подошвах ног;
• развитие доброкачественных (не раковых) наростов (папилломата) вокруг рта, ноздрей, ануса;
• интеллектуальная инвалидность.

Новорожденные с расстройством могут иметь аномальное накопление лимфатической жидкости в тканях по всему телу (генерализованная лимфедема), большой вес при рождении. Кроме того, у затронутых детей часто возникают серьезные проблемы с кормлением и глотанием, они плохо развиваются и набирают вес.

Характерные черепно-лицевые аномалии, связанные с расстройством, включают:

• необычно большую голову (макроцефалию), широкий лоб;
• большой, подавленный корень носа;
• аномально широкие ноздри;
• складки кожи (эпикантальные складки), которые покрывают внутренние углы глаз;
• низкорасположенные уши;
• необычно толстые губы.

Другие физические особенности:

1. развитие сухой, утолщенной кожи на ладонях рук и подошвах ног (пальмоплантарный гиперкератоз);
2. аномально глубокие складки на ладонях и подошвах.

У многих пораженных людей встречаются врожденные пороки сердца, подобные тем, которые обнаружены в синдромах Нунана и ХФУ. Более отличительным является наличие необычных и хаотических ритмов примерно в одну треть.

Нейрофиброматоз-нунановый синдром

Характеризуется появлением нейрофиброматоза типа I в сочетании с некоторыми проявлениями синдрома Нунана. Симптомы включают:

• множественные доброкачественные опухоли нервов и кожи;
• малый рост;
• лямки шеи (pterygium colli);
• мышечную слабость;
• нарушения зрения.

Встречаются черепно-лицевые аномалии, связанные с синдромом Нонана, включая птоз, низко расположенные уши, необычно заметные складки между носом и губами (носогубные складки). Кроме того, врожденные пороки сердца, часто наблюдаемые при нунан, могут присутствовать. Например, легочный стеноз, дефект предсердной перегородки.

Синдром Нунана с множественными лентигами (NSML)

Известный как синдром Леопарда, представляет собой редкое унаследованное расстройство, характеризующееся нарушениями кожи, функций сердца, внутреннего уха, головной и лицевой области, гениталий. У лиц с расстройством диапазон и тяжесть симптомов варьируются.

Некоторые из наиболее распространенных признаков:

• лентигины (несколько черных или темно-коричневых пятен на коже);
• электрокардиографические дефекты проводимости (аномалии электрической активности и координация правильных сокращений сердца);
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• гипертелоризм глаз (широко расставленные глаза);
• легочный стеноз (препятствие нормальному оттоку крови из правого желудочка сердца);
• аномалии гениталий (у мальчиков крипторхизм);
• замедление роста;
• задержка развития;
• глухота или потеря слуха из-за патологий внутреннего уха (сенсоневральная глухота).

Это аутосомно-доминантное расстройство, вызвано мутация в одном из двух генов:

PTPN11или

RAF1.

Мнение врача:

Синдром Нунана – редкое генетическое заболевание, которое может проявляться у детей и взрослых. Основными симптомами этого синдрома являются низкий рост, микроцефалия, задержка в развитии и умственная отсталость. Врачи отмечают, что у пациентов с синдромом Нунана также могут наблюдаться сердечные дефекты, сколиоз, аномалии костей и другие медицинские проблемы. Раннее выявление и комплексное лечение синдрома Нунана играют важную роль в улучшении качества жизни пациентов.

Диагностика

Синдром может быть заподозрен до рождения (пренатально), на основании результатов ультрасонографии плода. Диагноз рассматривают из-за выявления чрезмерной околоплодной жидкости (полигидрамнию), наличия аномальной кистозной опухоли, состоящей из расширенных лимфатических сосудов в области шеи (кистозная гигрома), структурной патологии сердца, и подтвержденным нормальным кариотипом.

Однако во многих случаях синдром Нунан диагностируется при рождении или раннем младенчестве на основе тщательной клинической оценки, идентификации характерных физических результатов.

Важно отметить, что люди, у которых есть только незначительные, тонкие характеристики, связанные с расстройством, могут не получить диагноз. Врачи кардиологи, должны подозревать возможность этого заболевания у человека с врожденным стенозом клапанов.

Поскольку расстройство трудно подтвердить, особенно, если нет семейной истории, синдром Ноона следует рассматривать как возможный диагноз у лиц с стенозом легочного клапана и аномалиями глаз, которые обычно встречаются даже в более мягких случаях (птоз, эпикантальные складки, гипертелоризм).

Для многих людей с расстройством могут быть использованы усовершенствованные методы визуализации и лабораторные тесты для обнаружения, подтверждения, характеристики конкретных аномалий, которые связаны с синдромом.

Пороки сердца

Врожденные пороки сердца, обнаруживаются и подтверждаются тщательным клиническим осмотром и специализированными тестами. Клиническое обследование включает оценку сердечных звуков с помощью стетоскопа.

При умеренных бессимптомных случаях легочного стеноза состояние может быть первоначально обнаружено через аномальный сердечный шум, слышимый во время такой стетоскопической оценки.

Специализированные кардиологические тесты включают электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию, катетеризацию сердца. ЭКГ, выявит аномальные электрические закономерности (отклонение левой оси, левый передний гемиблок, глубокая S-волна). Во время катетеризации сердца небольшая полая трубка (катетер) вставляется ​​в большую вену.

Эта процедура позволяет врачам определять скорость кровотока, измерять давление в сердце, полностью идентифицировать анатомические аномалии. Кроме того, тщательно оцениваются дыхательные (вентиляторные) возможности, поскольку связанные с ними дефекты сердца могут привести к недостаточному кровоснабжению легких и одышке.

Специализированные анализы крови проводятся для выявления потенциальных недостатков фактора коагуляции, дисфункции тромбоцитов.

Молекулярно-генетическое тестирование мутаций генов доступно для подтверждения диагноза и для пренатальной диагностики.

Лечение

Лечение синдрома Нунан направлено на конкретные осложнения, которые проявляются. Оно требует скоординированных усилий группы специалистов: педиатры, кардиологи, гематологи, эндокринологи и другие специалисты.

При врожденных пороках сердца необходима медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство или другие методы. Выполняемые хирургические операции зависят от местоположения, тяжести или комбинации анатомических аномалий и связанных с ними симптомов.

Сердечные, артериовенозные, лимфатические пороки развития, должны приниматься во внимание при принятии решений относительно хирургических процедур. Например, во время операций, выполняемых на лимфангиомах, существует повышенный риск осложнения (хилоторакс).

При тромбоцитопении, дисфункции тромбоцитов, недостатке фактора свертывания, стоматологи и другие специалисты могут рекомендовать профилактические меры до или во время операции, чтобы предотвратить, снизить риск аномального кровотечения.

• Респираторные инфекции следует лечить быстро. Из-за потенциально повышенного риска бактериальной инфекции сердца (эндокардит), назначают лекарства до хирургических процедур, включая стоматологические, такие как удаление зубов.

У мужчин с крипторхизмом необходимо провести хирургическое вмешательство для перемещения неопущенных семенников в мошонку и прикрепления их в фиксированном положении (орхиопексия). Такая операция обычно проводится от 12 до 24 месяцев, чтобы предотвратить риск бесплодия.

• Для лиц с лимфедемой используются соответствующие вспомогательные меры.

Опыт других людей

Синдром Нунана – это генетическое заболевание, которое может проявляться у детей и взрослых. Люди, столкнувшиеся с этим синдромом, отмечают разнообразные симптомы, такие как задержка в физическом развитии, особенности лица, слабая мышечная тонус и другие проявления. Они подчеркивают важность своевременной диагностики и комплексного подхода к лечению. Специалисты рекомендуют обращаться к врачам при первых признаках синдрома Нунана для определения индивидуальной программы помощи и поддержки.

Прогноз

Прогноз, в целом благоприятный. Раннее вмешательство важно для того, чтобы помочь детям достичь своего потенциала. Специальные услуги, которые полезны для пострадавших детей, включают специальное образование, логопедию, физиотерапию, другие профессиональные услуги.

Небольшой рост корректируется гормональной терапией, которая улучшает конечную высоту взрослого человека.

Генетическая консультация рекомендуется для пострадавших лиц и их семей.  Тщательная клиническая оценка имеет важное значение выявления симптомов. Другое лечение расстройства является симптоматическим и поддерживающим.

По Э. Э. Робертс, доктор медицинских наук, доцент медицины

Частые вопросы

Какие симптомы и признаки синдрома Нунана могут проявляться у детей?

Симптомы и признаки синдрома Нунана у детей могут включать в себя задержку в физическом развитии, особенности лица (широкий лоб, широкий нос, большой рот), задержку в речевом развитии, аномалии костей и другие медицинские проблемы.

Какие симптомы и признаки синдрома Нунана могут проявляться у взрослых?

У взрослых синдром Нунана может проявляться через характерные черты лица (широкий лоб, широкий нос, большой рот), задержку в психомоторном развитии, проблемы с сердцем, задержку в росте, аномалии костей и другие медицинские проблемы.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Если у вас или у вашего ребенка есть подозрения на синдром Нунана, обратитесь к врачу для профессиональной консультации и диагностики.

СОВЕТ №2

Изучите симптомы и признаки синдрома Нунана, чтобы быть в курсе возможных проявлений и своевременно обратиться за медицинской помощью.

СОВЕТ №3

Поддерживайте здоровый образ жизни, включая регулярные физические упражнения, здоровое питание и регулярные медицинские осмотры, чтобы минимизировать риск развития заболеваний, включая синдром Нунана.